脑外科专家 顾建文教授

     多巴胺受体在缺氧缺血性脑病中有重要作用。多巴胺受体PET 显像可提供活体脑内多巴胺受体的分布、数目和功能信息, 为临床使用影像学监测缺氧缺血性脑病的生化功能提供了可能。

国外研究已表明: 多巴胺在基底节的过度释放对缺氧缺血易损性方面起重要作用。多巴胺是通过多巴胺受体起作用的, 因此清楚地了解多巴胺及其受体的分布、数目( 密度) 和功能( 亲和力) 信息, 将为脑缺氧缺血性疾病的临床诊断、治疗及预后提供可靠的理论依据。PET 的发明及各种示踪剂的应用使活体生化功能的研究成为可能。1983 年, 美国Wagner 等用NMSP( N\u000111C\u0001甲基螺环哌啶酮) 成功地进行了人体中枢神经系统多巴胺D2 受体PET 显像, 自此开始进入神经受体显像的时代,为多巴胺受体PET 显像在HIE 的应用提供了客观依据。多巴胺受体PET 显像目前主要应用于精神分裂症 、各种运动性疾病 、认知功能研究和药物作用及其疗效评价等。

     多巴胺受体分类:多巴胺受体 分子克隆研究将脑内多巴胺受体分为D1 、D2、D3 、D4、D5 五种亚型, 因D1 和D5 亚型结构同源性, 统称为D1 样受体, 而D2、D3、D4 三种亚型性质接近, 统称为D2 样受体。多巴胺各亚型受体分别通过不同的细胞内信号转导途径介导其生理功能。D1 样受体与兴奋性G 蛋白偶联, 介导腺苷酸环化酶(A C) 的激活效应, 促进环磷酸腺苷( cAMP) 生成。D2 样受体与抑制性G 蛋白偶联, 介导AC 的抑制效应, 降低cAMP 水平。在中枢神经系统中D1 受体主要分布在尾状核、纹状体、伏隔核、嗅结节、黑质网状区和杏仁内核。D2 受体主要分布在纹状体、尾状核头端和侧面, 其次是伏隔核、黑质致密区、中脑顶盖侧核等。多巴胺受体介导的神经毒性作用脑缺血过程中, 多巴胺在脑内大量释放, 如黑质、纹状体等部位。大量释放的多巴胺会产生神经毒性, 其神经毒性作用主要通过多巴胺受体介导。研究表明, 拮抗DA 受体对缺血性脑损伤有保护作用。

多巴胺受体除与AC 偶联外, 还可通过其他信号转导途径调控细胞内钙水平。由Ca2+ 介导的细胞反应可被cAMP改变, 细胞内Ca2+ 的增加是缺血细胞死亡的重要原因。T sukada 等对猴脑纹状体多巴胺受体研究时发现, 脑缺血后D1 受体激活cAMP 第二信使系统能引起神经元变性。Surmeier 等对大鼠纹状体神经细胞的研究表明, D1样受体以cAMP 依赖的方式介导L\u0001型电压依赖性Ca2+ 通道的活化, 诱导胞外Ca2+ 的内流。在大鼠不同的脑区, D1 样受体激动剂通过促进PI 的水解诱导胞内Ca2+ 库释放。YurkoMauro 等 对大鼠海马脑片的研究发现, DA 通过D1 样受体可激活Ca2+ 依赖的蛋白酶I ( calpain I) , 进一步证实了多巴胺可通过D1 样受体介导细胞内Ca2+ 水平升高。在转染人D2 样受体cDNA 的小鼠Lt k成纤维细胞系,D2 样受体介导IP3 敏感的胞内Ca2+ 库的释放和胞外Ca2+ 的内流。Nishi 等研究发现, D2 样受体激动剂可激活钙调节神经磷酸酶( Calcineur in) , 此过程与胞外Ca2+ 的内流有关,结果表明D2 样受体介导胞外Ca2+ 的内流。另有研究表明,激活D2 样受体促进纹状体胆碱能的传导 , 乙酰胆碱作用于M1 受体可促进PI 代谢, 因此, D2 样受体可间接地诱导Ca2+ 内流水平的提高。有许多生化效应是由D1 和D2 样受体协同完成的。Y ang 等对新生猪纹状体缺氧缺血性神经损伤的研究中发现: HI 后, 新生猪壳核D1 和D2 受体激活促进神经元死亡, 这是由于蛋白质硝化作用增强和Na+ / K+ \u0001A TP 酶活性下降所致。Ber torello 等提出D1 和D2 样受体协同介导了Na+ /K+ \u0001AT P 酶的抑制作用。Piomelli 等[19] 发现在CHO 细胞系, D2 样受体激动剂可增强Ca2+ 诱导的花生四烯酸( AA ) 的释放, 单独使用D1 样受体激动剂没有作用, 但两者联合用药时可使Ca2+ 诱导的AA 释放增加。Na+ / K+ \u0001AT P 酶的抑制和AA 的大量释放在缺血性脑损伤均有重要作用, 因此, D1和D2 样受体的协同作用有可能介导DA 的神经毒性作用。

    多巴胺受体PET 显像在缺氧缺血性脑病显像，DA 受体PET 显像剂分为D1 样和D2 样受体显像剂, 目前研究较多的是D1 和D2 型受体显像剂。D1 受体显像剂以11C\u0001SCH23390 在临床应用较多。D2受体显像剂的研究最为活跃, 主要包括三大类: 第一类是螺环哌啶酮( spiperone) 类衍生物; 第二类是替代基苯甲酰胺类衍生物, 它为D2 受体提供了许多高亲合力的配体, 象raclopr ide和eticlopr ide 都表现出特异结合D2 受体的能力, 123 IBZM就是raclopride 的一种相似的同系物; 第三类是麦角乙脲( lisur ide) 类衍生物。目前临床应用较多的有11 C\u0001雷氯比利( 11C\u0001raclopride) 、3\u0001N\u000111C\u0001甲基螺环哌啶酮( 11CNMSP) 、3N18 F\u0001氟乙基螺环哌啶酮( 18 FFESP) 和76 Br\u0001溴代麦角乙脲( 76Brbromolisuride) 等。11CNMSP的受体动力学研究发现: 11C\u0001NMSP 在富含多巴胺D2 受体的纹状体结合最高, 在多巴胺受体的小脑结合最少, 因此常用小脑放射性作为非特异性结合对照区。正常人静脉注射显像剂11C\u0001NMSP 后的早期图像中可见显像剂积聚于最大血流量的大脑灰质, 因为它具有很强的亲脂性, 所以能迅速穿过血脑屏障与特异性和非特异性受体位点结合。此后, 随血放射性下降时, 显像剂以最快速度离开小脑非特异性结合部位, 以低速率离开纹状体( 尾状核和豆状核) 的多巴胺D2 受体特异结合部位。数小时后纹状体与小脑放射性有明显的区别, 即纹状体多巴胺D2 受体结合明显。因此可借助尾状核和豆状核与小脑放射性比以及用注射显像剂后时间函数表示豆状核与小脑放射性比估算多巴胺D2 受体的结合量,利用投予多次不同或相同质量的示踪剂和测定血浆示踪剂浓度估算绝对受体密度和亲和力, 发现某些脑疾患的特异脑受体数目和效力有明显的改变, 为研究缺血缺氧性脑病的多巴胺受体生化改变提供了客观依据。123I标记的IBZM 在多巴胺D2 受体SPECT 显像中应用较多。放射性自显影技术研究表明, 125 IIBZM 浓集于鼠纹状体中, 与D2 受体有很高的亲合性; 在猴子活体内注射123 IIBZM 后, 123IIBZM 浓集于猴子基底神经节, 基底节与小脑比值及皮质与小脑的比值分别为439 和144。根据Kung等研究发现, 多巴胺D2 受体抑制剂如螺环哌啶酮、( + )丁克吗、氯丙嗪比D2 受体激动药( )\u0001A DT N 和D1 抑制剂SCH\u000123390 能更有效的抑制125 I\u0001IBZM 与受体位点结合。其他受体的激动剂或抑制剂包括5\u0001羟色胺、酮舍林、去甲肾上腺素、普萘洛尔、哌唑嗪、可乐定不与IBZM 竞争受体位点,

( - ) \u0001丁克吗也不竞争抑制IBZM 与受体位点结合, 由此证明IBZM 是一种对多巴胺D2 受体有高亲合力和特异性的放射性配体。\u0001 \u0001 11C\u0001raclopr ide 被认为是D2 受体的金标准PET 显像剂,能够对灵长类和人类的中枢D2 受体选择性分析, 11C\u0001raclopride 对D2 受体有中度亲合力, 更容易置换, 不和5\u0001H T 受体结合。1C\u0001raclopr ide 的D2 受体显像示纹状体与大脑皮质( 特异性/ 非特异性) 摄取比值很高 。正常人中该配体在基底神经节呈现特异的局部摄取, 而皮质和小脑中较少。国外有学者报道: HIE 患儿颅脑MR 检查约82\u0002 5%显示基底节损害, 已知基底节富含D1 受体和D2 受体, 白希莲等观察了急性基底节损伤时D2 受体的改变, 结果显示: 急性基底节损伤时, D2 受体阳性神经元减少, 其减少的区域恰好与基底节损伤区域一致, 减少的程度也与基底节损伤程度相平行。这为11C\u0001raclopr ide D2 受体PET 显像在HIE 中的应用研究提供了理论依据。

2D2 受体PET 显像在缺血缺氧性脑病中的预期应用价值有研究报道: 缺氧缺血性脑损伤纹状体D2 受体的减少与部分脑功能障碍有关; 而D2 受体的减少在脑结构形态发生改变之前已出现。因此探测D2 受体的变化可能对于诊断、早期预报HIE 患儿的预后、脑功能损害的随访有帮助。目前, 国内外虽还未见有关多巴胺D2 受体PET 显像在H IE 的应用研究, 但有关多巴胺D2 受体SPECT 显像的应用研究已经有少数报道。Kapucu 等用123I 标记的IBZM 对新生儿HI 脑损伤患者行D2 受体SPECT 显像发现, 随HI 脑损伤程度的提高平均ST /OC( 纹状体/ 枕叶皮质) 放射性比值下降;无后遗症的患者相比纹状体多巴胺D2 受体密度下降。结果暗示123I\u0001IBZM 脑D2 受体显像在早期预报HIE 患儿的预后方面有潜在的使用价值。还有研究表明在围产期H I 脑损伤1 周后, 多巴胺D2 受体趋于下降, 在第3 周下降达40%, D2受体对HI 脑损伤的长期有害作用在8 个月时仍旧可探测

到, 而D1 受体没改变, 这些研究结果说明对于围产期H I 脑损伤的新生儿, 探测D2 受体可能对于诊断和指导治疗及脑功能损害的随访有价值。

      虽然PET 造价高和技术复杂, 但与SPECT 比较, PET有突出的优点:空间分辨率高; 探测效率高;能准确地显示受检脏器内示踪剂浓度, 提供各种定量参数。因此多巴胺受体PET 显像在H IE 的应用研究将更有优势。由于目前国内外还未见有关多巴胺受体PET 显像在HIE 中应用的报道, 因此, 这个领域有待开发研究。此领域的发展将有助于进一步了解H IE 的发病机制, 从而为HIE 的早期诊断、指导治疗、预后评价提供一个定量的、直观的分子影像学方法。

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