细胞因子和脑损伤-脑外科专家顾建文教授-搜狐博客

脑外伤（traumatic brain injury, TBI）是一种常见的外伤，现已成为发达国家青少年伤病致死的首位病因，在我国，随着现代社会日益工业化和交通的发展,TBI的发生率也明显增多。TBI会导致不可逆、广泛性的神经元死亡和严重的继发性脑损伤因此，针对TBI的机制研究和临床治疗研究一直是神经科学研究的难点和热点。细胞因子和脑损伤目前越来越得到重视。
　　研究证明，TBI会导致炎症反应，同时炎性反应也会加重继发性脑损伤。在中枢神经系统（Central nervous system, CNS），神经元和胶质细胞可分泌多种细胞因子（包括：IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等）。细胞因子作为体内重要的炎性介质，参与多种病理生理过程，在TBI后的炎症级联反应中起着重要的作用，参与了脑创伤后的继发性脑损伤及损伤修复，包括脑水肿、脑血流紊乱、血脑屏障通透性改变、神经元死亡及中枢神经系统的修复和再生等。
　　IL-1是一种重要的免疫调节因子，主要由单核巨噬细胞产生，其主要生理功能是促进IL-2受体表达以及IL-6等细胞因子的分泌，诱导B细胞对IL-6等白介素的反应能力，增强NK细胞的活性。IL-1也是CNS中的兴奋性调节递质，它通过与其受体的结合，直接或间接通过调节神经元抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ- aminobutyric acid, GABA）和兴奋性递质谷氨酸（Glutamate, Glu）的释放，影响抑制性和兴奋性氨基酸的平衡。正常情况下IL-1在CNS表达较少，但炎症、癫痫发作、发热和神经损伤会增加IL-1的表达。Bernardino, L.等在培养的海马组织片脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导建立的炎症反应实验中发现IL-1β释放增加，而IL-1β的释放增加增强了小胶质细胞上AMPA受体介导的兴奋性神经毒性，从而促进海马小胶质细胞死亡。在液体冲击伤（fluid percussion injury, FPI）模型实验中，CNS的IL-1β表达增加，并诱导细胞凋亡。IL-1β还可促进粘附因子的表达，参与炎症反应和PTE的发生。Gahring,L.C.等报道，在听源性癫痫易感大鼠脑内的IL-1α表达水平上升。丁永忠等报道，在重型颅脑伤患者的血清中IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8水平明显增高，并与颅脑损伤程度呈正相关。孙群周等报道，急性TBI后,细胞因子尤其是IL-1,TNF-α，IL-6和IL-8在早期的超表达，促进炎症细胞的聚集和激活,增强嗜中性粒细胞及单核细胞的粘附作用,导致了脑血管结构和血脑屏障的破坏,进一步加剧继发性脑损伤的发生，是引起继发性脑水肿、脑组织缺血、缺氧的病理生理学基础。
　　IL-2是抗炎因子，同时在CNS中具有促进神经及胶质细胞生长，调节及影响神经递质的传递及激素的分泌释放的作用。IL-2及其受体在CNS中的发布有一定区域特异性，以海马含量最高。IL-2可影响CNS多方面的功能活动，IL-2与其受体结合后，通过动员胞内钙库释放Ca2+及细胞外Ca2+内流增加神经细胞内Ca2+浓度,通过鸟核苷酸调节蛋白影响鸟苷酸环化酶,从而影响胞内cAMP水平，调节神经细胞合成和释放神经递质等，最终结果是影响神经细胞间信号传递过程，增强或减弱突触后电位活动,改变CNS兴奋性。Lunemann, A.等报道，CNS的IL-2通过激活NK细胞参与TBI后的脑内免疫调节。在自由落体致大鼠TBI实验中，杨卫红等报道外周血血清IL-2水平在伤后升高。施晓蓉等报道，癫痫患儿血清IL-2及TNF-α水平明显升高。但也有TBI后血清IL-2下降，可溶性IL-2受体水平增加的报道。金波等也报道，癫痫患者的外周血IL-2水平下降而TNF-α和IL-6水平明显升高。
　　IL-6在脑组织内主要由星型胶质细胞（astrocyte, AS）和小胶质细胞产生。IL-6在免疫和炎症反应中发挥重要作用，是机体免疫-神经-内分泌网络调节的重要分子。胶质细胞过多表达细胞因子是对周围或局部刺激所作出的反应，不良刺激和病毒感染均能使AS和小胶质细胞产生IL-6增加。Frugier,T.等报道，在TBI致死的病人脑组织中IL-6、IL-8和TNF-α明显升高。另有研究表明，IL-6在中枢神经系统具有神经保护和神经营养作用，IL-6对Glu释放、兴奋传播具有明显的抑制作用，能减轻NMDA的神经毒效应及其对神经元的损伤，有助于神经元的存活和对神经元的保护,对细胞凋亡有抑制作用，是脑缺血神经元死亡的一种重要内生拮抗剂。
　　TNF-α是主要由活化的单核/巨噬细胞产生的一种细胞因子，具有广泛的生物学效应，是多效的细胞因子，在生理和病理条件下均发挥重要的调节作用，可调节细胞存活、炎症，在某些病理情况下又可触发细胞死亡。TNF-α可协同INF-γ诱导AS增强人类白细胞Ⅱ类抗原表达，并增强其抗原提呈能力，增强抗原抗体反应性，产生免疫性脑损伤，其机制可能是上调基因转录和转录后修饰，也可能是翻译及翻译后的加工，而抗TNF-α抗体可阻断这一作用。此外，TNF-α可诱导T、B淋巴细胞活化，介导组织局部的炎症反应；还可增强IL-1对脑组织内皮细胞的损伤并破坏血脑屏障。DeSimon等研究显示自发的惊厥发作伴随着炎性细胞因子的激活，而海马区TNF-α的浓度与惊厥活动的严重程度密切相关。在用海人藻酸和红藻氨酸诱发的大鼠癫痫持续状态后,发现海马TNF-α水平明显增加，且TNF-α释放与神经损伤程度有关。Bezzi,P.等报道，在正常和病理情况下TNF-α均增强AS的Glu释放。Stellwagen,D.等研究发现，TNF-α能引起海马锥体细胞AMPA受体的快速胞吐和GABA受体的内吞反应,导致锥体细胞表面的AMPA受体增加和GABA受体减少，使突触兴奋性和抑制性递质反应失衡从而加重神经损伤。

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