 日志正文
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脑源性神经营养因子（Brain - derived neurotrophicfactor，BDNF）是神经营养因子家族的重要成员，主要参与神经系统中神经元的增殖分化过程。近年来BDNF 在非神经系统中的作用受到越来越多的关注。BDNF 对动物和人类摄食行为、能量消耗、糖脂代谢和体重变化的大量研究说明，它对能量代谢活动有着直接或间接的调控作用。 BDNF 是1982 年从猪脑组织中提取的一种小分子量碱性蛋白，1989 年BDNF 的cDNA 结构被阐明，BDNF 的基因定位于人类11 号染色体1 区3带。BDNF 基因结构包括5’区的不同类型外显子I–IV 和3’区共同的外显子V，3’区的外显子V编码成熟的BDNF 蛋白，5’区4 种外显子受4 种不同的启动子启动，并不编码蛋白。BDNF 有成熟的碱性氨基酸蛋白酶形式，也有不成熟的BDNF前体蛋白（pro-BDNF）形式。BDNF 在中枢神经系统内广泛分布，大脑皮质、海马、下丘脑、基底前脑、纹状体和小脑均有表达，但在海马和大脑皮质中含量最高，下丘脑弓状核（ARC）、腹内侧核（VMH）和背内侧核（DMN）等多个核团内BDNF 呈中等程度表达。近年发现动物和人类血液中均有BDNF 存在，并在心脏、肺、血管内皮细胞、骨骼肌和脂肪组织内也有表达。BDNF 主要通过两种受体发挥调节作用，一种为低亲和力的神经营养因子受体p75NTR，另一种是高亲和力受体酪氨酸激酶B（TrkB）。在海马、杏仁核、大脑皮质以及下丘脑核团分布BDNF 的区域也同样大量表达TrkB。2 BDNF对能量代谢活动的调控作用BDNF 在神经元生长、分化、突触联接和损伤后的修复过程中发挥着重要的作用。BDNF 在下丘脑发育过程中和发育成熟后均有表达，是一种神经可塑因子，对突触的发育具有可塑性。研究认为出生后下丘脑神经元的可塑性是改变体重调节机制的一个重要因素。因此，BDNF 可能影响下丘脑神经元的早期发育，从而使能量代谢调控的神经元结构和功能发生改变。这可以认为是BDNF 对机体能量代谢活动的一种长期调节作用。 BDNF对食欲的调节作用Lapchak 和Hefti第一次报道了BDNF 的能量代谢调节作用，大鼠中枢内注射BDNF 后体重减轻。之后的研究发现，脑室内注射BDNF 会引起大鼠体重下降和饮水减少，以及严重的食欲抑制。因此可以认为BDNF 是一种厌食因子。BDNF 的厌食作用机制尚无明确的解释，初步的研究提示BDNF 可能通过多种途径完成摄食的调节作用。下丘脑VMH 为饱中枢，在短期的摄食活动中发挥调节作用。研究主要认为BDNF 的厌食作用可能是通过与VMH 和DMN 上的TrkB受体结合完成信号的转导，从而引起饱感，降低摄食，但并不影响能量的消耗活动。在下丘脑ARC 中表达阿片促黑素细胞皮质素原（POMC）和神经肽Y（NPY）的神经元上没有TrkB，所以BDNF 可能并不直接调节POMC 和NPY 神经元神经肽表达和分泌。BDNF 还参与瘦素（leptin）调节黑色素皮质激素受体（MC4-R）的过程。VMH 内BDNF 升高可以抑制摄食， 而VMH 中MC4-R 可控制BDNF 表达，这支持BDNF 是一种重要的通过MC4-R 调节能量平衡的效应因子。因此，BDNF 对摄食活动的影响与MC4-R 有密切关系，也可能通过MC4-R 间接调节食欲。BDNF还可通过调节外周脑肠肽影响摄食活动。研究发现，BDNF 可以调节胃肠道内ghrelin 的分泌，ghrelin 是一种强效的促进摄食的脑肠肽，BDNF 可能通过直接影响胃肠激素来调节摄食活动。 BDNF 与糖脂代谢有密切关系。禁食可引起下丘脑VMH 中BDNF mRNA 表达下降，而禁食48小时后腹腔内注射葡萄糖后30 分钟，下丘脑VMH中BDNF mRNA 和TrkB mRNA 升高，6 小时后回到正常，但注射胰岛素并无这种变化。限食也可显著增强脑内其他部位的BDNF 表达。葡萄糖导致成年大鼠VMH 中BDNF 表达升高，直接的机制可能是在VMH 中糖敏感的神经元内出现葡萄糖介导的钙内流，直接刺激了位于BDNF 基因启动子I 和IV 内钙反应元件。健康成年人血浆BDNF与血胆固醇负相关，Nakagawa等也进一步提出BDNF 具有改善糖脂代谢，增加能量消耗的作用。BDNF 对糖脂代谢的调节作用可能是BDNF 的一种短期调节作用。BDNF 对糖脂代谢的调节作用可能与其影响外周激素水平有关。胰腺α 细胞也表达BDNF 和TrkB 受体，BDNF 可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高血糖素，从而调节血糖水平。中枢神经系统的BDNF 可受外周雌激素、黄体素和睾酮等激素调控。雌激素、睾酮和糖皮质激素可使中枢BDNF 水平升高，但大量糖皮质激素却使其降低。在体外培养的下丘脑神经元细胞实验中，T3 抑制BDNF和TrkB 受体表达。T3 和糖皮质激素是参与体内物质和能量代谢调节的主要激素，外周激素通过BDNF 在下丘脑内构成一种平衡机制，调控机体的糖脂代谢。 BDNF与脂肪细胞增殖分化早期研究已发现在脂肪组织内存在着神经营养因子，并参与脂肪细胞的增殖分化。Peeraully等利用RT-PCR 及ELISA 方法检测小鼠脂肪组织和人类的脂肪组织中神经营养因子及其受体的表达，结果显示小鼠肾周、附睾、肠系膜和皮下脂肪组织以及人类网膜和皮下脂肪组织均有神经营养因子表达和分泌。Nisoli 等研究发现大鼠棕色脂肪组织可表达神经营养因子，并在遗传性肥胖鼠棕色脂肪组织中的表达显著高于瘦鼠。体外实验表明，在3T3-L1 前脂肪细胞分化过程中也检测到神经营养因子的表达和分泌，在细胞分化后神经营养因子的表达和分泌明显减少，在分化的第2~4天时达最低水平。这说明神经营养因子参与脂肪细胞的分化过程。近年的研究也发现，在脂肪组织内存在BDNF，因此推测BDNF 可能通过调节脂肪细胞的增殖分化参与到肥胖的发病过程中。3.2 BDNF在肥胖早期发病机制中的作用在中枢和外周神经系统发育过程中，BDNF 调控神经元的分化、增殖和存活。胃窦、胃体的平滑肌和血管壁表达BDNF。胃肠道内分布的迷走神经可传递饱感信号调节摄食量，BDNF 缺乏可造成小鼠胃肠道壁内神经节内机械性感受器减少50%，或机械性感受器结构改变。由于缺乏BDNF 使胃肠道内迷走神经的发育改变，这与BDNF 不足导致儿童时期摄食过量引发的肥胖变化一致。其他的一些相关研究也揭示了BDNF 在肥胖早期形成机制中的作用。出生后10~15 天的幼鼠每天与母鼠分离3 小时，出生后16 天的大鼠海马BDNF mRNA低于对照鼠，出生后60 天早期母性剥夺的大鼠体重高于对照大鼠。新生儿根据第1 个月体重分为小于胎龄组、适于胎龄组和大于胎龄组，体重高的大于胎龄组血清BDNF 浓度显著低于小于胎龄组，提示新生儿时期BDNF 低水平与出生后的体重存在密切联系。 BDNF基因改变与肥胖的研究通过对基因敲除小鼠的研究发现了BDNF 在肥胖发病中的作用。BDNF+/- 杂合子小鼠表现出慢性的摄食增加，出现年龄依赖性的肥胖，这种现象在动物的生命周期内逐渐发生并加重。成年小鼠经AAV2/8-Cre 处理后，下丘脑内VMH 和DMH中BDNF mRNA 表达下降87% 和81%，10 周后摄食量显著增加，16 周后体重增加，但能量支出（体温）没有变化。通过基因修饰改变BDNF 上游857 基因位点的Timo/Timo 小鼠，脑内BDNF 含量减少，小鼠血液中leptin、低密度脂蛋白和胆固醇升高，体重和体脂含量也增加。对中年肥胖妇女的研究发现，BDNF Val66Met 基因多态性是肥胖发病的独立高风险因素。此研究说明BDNF 基因的突变可能是肥胖发病的一个重要原因。Yu 等的研究发现，经高脂饮食诱导的成年肥胖小鼠，海马和下丘脑VMH 中BDNF 和TrkB 的表达水平较低，而再通过低脂饮食和限制饮食喂养6 周，小鼠体重恢复正常，但VMH 中BDNF mRNA 水平仍较低，说明机体内在对肥胖的易感性并不随体重的变化而改变，这与BDNF 基因表达保持较低水平有关。 血液BDNF在肥胖人群中的变化BDNF 进入血液后，90% 左右储存在血小板内。目前认为，年龄、体重、性别以及月经周期都可以影响健康成人血小板内储存的BDNF 和血浆BDNF 含量。研究发现患有严重代谢综合征的肥胖病人血浆BDNF 水平下降，但在糖尿病早期BDNF 并不下降。早期确诊的2 型糖尿病成年女性血清BDNF 高于正常人，虽然这些病人BMI无差异，其内脏脂肪面积（VFA）和腰臀比（WHR）高于正常人。Monteleone 等研究发现，神经性厌食女性血清BDNF 水平较低，而肥胖女性血清中的水平却高于正常体重女性。精神分裂症女性病人使用clozapine 、risperidone 或传统的抗精神病药物治疗，其血清BDNF 保持较低水平，长期抗精神病治疗过程中病人体重增加可能与血清BDNF较低有关这说明血液BDNF 在肥胖的不同时期变化不同，这种变化的机制和生物学作用还有待于进一步研究。 运动不仅影响机体组织器官的生长发育，同时对能量代谢活动具有长期和短期的作用。BDNF 水平也受运动的影响，但运动后中枢神经系统、骨骼肌以及血液BDNF 水平变化并不一致。运动后脑内多数区域BDNF 表达和含量升高。Neeper 等 研究发现，3~4 月龄大鼠分别进行2、4 和7 天的跑轮运动，海马BDNF 第2 天升高，第7 天仍然较高，小脑BDNF 第4 天升高。其他动物实验也发现运动可以增加脑内BDNF 表达，主要区域有海马、大脑皮层和小脑，以及腰脊髓，但纹状体BDNF 表达水平无变化。脑内不同区域BDNF 还受运动方式的影响。跑步可以促进齿状回神经细胞的增殖以及增加这些区域BDNF mRNA 的表达，而游泳无这种作用但Duman分析认为游泳这一方式的应激刺激可使脑内BDNF 表达下降。而也有研究认为，运动行为并不能改变下丘脑VMH 和DMH 中的BDNF 表达。 运动后骨骼肌BDNF 含量显著升高。Gomez-Pinilla研究发现跑台运动后第l 天，大鼠脊髓和比目鱼肌BDNF mRNA 无变化，而第5 天运动结束后2 h， 脊髓BDNF mRNA 显著增加，比目鱼肌BDNF mRNA 在运动结束后的0~6 h 内显著增加。运动对其他组织BDNF 影响的研究较少，特别是脂肪细胞BDNF 的影响尚未见报道。 运动对血液BDNF 的影响结果较为复杂。健康成年男女受试者进行15 分钟台阶运动，运动后25 分钟血清BDNF 升高。在活动停止后30~50分钟，血清BDNF 恢复到运动前水平。这些研究说明，在中等强度运动后即刻，血清BDNF 可出现暂时升高，在高强度运动和力竭后也会出现一段时间的BDNF 升高，但会迅速回到基础水平。而有研究发现10 分钟中等强度运动后血清BDNF水平未见变化，这可能与运动时间短、刺激强度小有关。与短期的运动干预不同，长期运动训练后血液BDNF 并未升高。进行每周4 次、16 小时以上运动训练的男性运动员，与相同情况无运动经历的对照人群相比，血清BNDF 水平明显下降，但运动员WHR 也低于对照人群。这说明运动员体成分或内脏脂肪含量可能低于对照人群，内脏脂肪来源的BDNF 减少可能也是一个重要原因。BDNF 下降的另一个原因可能是修复在运动中受损的神经和肌肉组织而使血清BDNF 减少。有1 年以上运动经历的健康中年人，血清BDNF 与心肺适能（最大摄氧量）呈负相关，而与年龄无相关性，其血清BDNF 水平随有氧运动时间的延长而下降。这些研究结果说明长期运动者血液BDNF 水平低于正常人。综合分析，运动使血液BDNF 含量下降，但脑和骨骼肌BDNF 水平升高，这对组织细胞的生长发育和能量代谢活动有促进作用。 BDNF 具有多方面的生物学功能，非神经系统方面的作用是目前研究的热点。BDNF 对机体能量代谢调节作用的机制尚不完全清楚，它在肥胖症及其相关代谢疾病发病过程中的作用研究刚刚起步。脂肪组织和骨骼肌等非神经系统来源的BDNF 可能在能量储存和肥胖发病机制中具有重要的作用。运动可以改变中枢神经系统、外周组织细胞内以及血液BDNF 水平。因此今后的研究需要证实，运动是否可能通过BDNF 改变下丘脑中枢能量代谢调节机制，或是改变外周组织细胞内能量代谢调节机制，从而使机体内的能量调控活动发生变化。这对于认识人类早期能量代谢调控机制的形成，肥胖发病机制和运动减肥干预机制具有重要的理论意义。 我的相关日志：
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