脑外科专家 顾建文教授

   近年来,PET和PET/ CT技术发展迅速,大量研究表明其在疾病的诊断、价值。随着新型正电子放射性药物相继出现,尤其是正电子受体显像剂的开发研究应用,进一步推动和拓展了PET和PET/ CT在临床的广泛应用,PET和PET/ CT受体显像研究领域引人瞩目。正电子发射型计算机断层显像 (positron emission tomography , PET)是可以反映人体组织细胞血流、功能、代谢及进行分子成像研究的先进功能分子影像设备。近年来 , PET/ CT发展较为迅速 ,在肿瘤诊断、分期、再分期及疗效监测和预后判断等方面具有重要临床价值。PET/ CT将能精确反映人体解剖结构的 CT信息与反映功能代谢的 PET信息相整合 ,是目前临床应用中最佳的分子影像设备。正电子放射性药物是 PET或 PET/ CT的必备条件 ,随着各类新型正电子放射性药物相继出现 ,推动了 PET和 PET/ CT的临床应用。因此 ,加强新型正电子受体显像剂的开发研究及临床应用 ,是当今 PET和 PET/ CT受体显像发展的关键所在。

  　PET受体显像的原理Prospect of study and application on PET receptor imaging :PET是利用正电子放射性核素及其标记化合物为示踪剂 ,以功能图像方式、从分子水平显示机体及病灶组织细胞的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体密度分布状况 ,为临床提供

更多的生理和病理方面的诊断信息。 PET显像的物理原理是利用医用回旋加速器 ,加速带电粒子 (如质子、氘核 )轰击靶核 ,通过核反应产生正电子放射性核素 (如11 C、13 N、15 O、18 F等),并通过放射化学合成、分离、纯化和质检等步骤获得相应的显像剂 ,引入机体后定位于靶器官 ,这些核素在衰变过程中发射正电子 ,这种正电子在组织中运行很短距离后 (<1 mm) ,即与周围物质中的电子相互作用 ,发生湮灭辐射 ,发射出方向相反、能量相等 (511 keV)的两个γ光子。 PET显像是采用一系列成 180°排列并与符合线路相连的探测器来探测湮灭辐射光子 ,从而获得机体正电子核素的断层分布图 ,显示病变的位置、形态、大小和代谢功能 ,从而对疾病进行诊断。 PET受体显像是利用发射正电子的放射性核素标记的配体与高亲和力特异受体靶组织或细胞相结合的原理 ,揭示体内受体空间分布、密度和亲和力的一种方法 ,是集配体受体结合的高特异性和放射性探测的高敏感性于一体的显像技术 ,是分子核医学开拓的又一精巧诊断领域 ,是分子影像学的一个重要组成部分 ,具有广阔的应用前景 。

    受体显像剂的种类PET受体显像剂为一类用发射正电子的放射性核素标记配体用于 PET受体显像的示踪剂或放射性药物 ,其可反映活体内的生理、病理和生化过程 ,具有特异性的分子探针特点 ,是目前分子影像学的重要研究内容之一。 PET受体显像剂研发是目前分子核医学和 (或)分子影像学领域最热门或前沿研究课题 ,除美国药典 25版收录的 3个碳 [ 11 C]标记的受体药物外 ,另有一些 11 C和氟 [ 18 F]标记受体药物相继被研制瘤 PET受体显像剂的研究应用发展迅速 ,并受到临床上高度成功 ,尤以 18 F受体显像剂研究应用更引人注目 。心脏和肿重视。主要的 PET受体显像剂的神经递质受体　多巴胺递质、受体、转运蛋白、乙酰胆碱、苯氮杂、52羟色胺、转运蛋白、阿片受体、心脏神经递质受体、肿瘤受体、雌、雄性激素11 C217α2甲基睾酮, 76Br2D H T、　生长抑素68 Ga2DO TA TOC神经内分泌肿瘤及其转移灶,微小脑膜瘤

    受体显像的临床应用在分子水平上探讨受体功能及其生物学作用,并用于诊断、治疗受体相关性疾病,是目前国际医学领域研究的前沿。目前受体显像已从长期实验室基础研究进入临床应用研究阶段,国外已有较多报道,国内这方面工作也取得了一定成绩,主要在肿瘤、脑和心脏受体显像的研究与应用。

肿瘤受体显像　PET肿瘤受体显像临床主要用于原发性肿瘤的定性、定位与转移性肿瘤的临床分期。肿瘤受体显像是利用放射性核素标记的受体配体与肿瘤中高表达的靶组织高亲和力特异受体相结合的原理显示肿瘤受体空间分布、密度与亲和力的显像技术。自1989年Krenning等用碘[ 123 I]2octrotide成功地进行肿瘤定位以来,肿瘤受体显像引起人们广泛的兴趣。神经多肽受体显像、类固醇受体显像与σ受体显像等已应用于多种肿瘤的诊断、分期、治疗方案选择与预后评价,其中神经多肽受体显像得到了较广泛的研究与应用。生长抑素受体(somatostatin receptors , SSTR)存在于一些恶性肿瘤细胞表面,如神经内分泌细胞和肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤细胞。体内正常生长抑素(so matostatin , SST)与人工合成的SST类似物均可与其受体结合,发挥生理性作用,抑制该组织细胞的生长发育、信号转换等,作用的大小与该细胞表面的SSTR分布类型、受体表达程度、分布密度及亲和力大小等因素有着密切的关系。人体内有两种SST ,但它们在体内的作用时间短( ≤1～3 min)、选择性差,均无法作为SSTR显像和治疗的放射性配体。而SST类似物如奥曲肽、dep reotide等与受体间作用时间长、亲和力高,可被放射性核素标记,用于肿瘤的SSTR显像和治疗。生长抑素受体(SSTR)是迄今研究与应用最广也是最为成功的肿瘤受体显像。生长抑素受体有5种亚型,放射性核素标记的肽类配体类似物octreotide、lanreotide、vapreotide对SSTR2、SSTR5有很强的特异性亲和力,用于诊断神经内分泌肿瘤及其转移灶。68 Ga2DO TA TOC用于SSTR阳性微小脑膜瘤(直径7～8 mm)的初步研究表明,该配体是一种非常有希望的PET肿瘤受体显像剂[ 9 ]。淋巴瘤作为表达SSTR的肿瘤之一,也可进行SSTR显像和治疗。18 F2FES能与乳腺癌细胞表面的雌激素受体特异性结合,显示肿瘤中相关受体的密度和分布情况,进行肿瘤诊断、分期和疗效判断。如果将18 F2FES与18 F2FD G显像结合能提高乳腺癌诊断的灵敏度。乳腺癌用抗雌激素治疗前后行18 F2 FES显像也是评估疗效的重要方法 ;18 F2MD H T用于前列腺癌的诊断已表明有较好的临床前景, 18 F2胆碱可以与前列腺内的雄激素结合,用于前列腺诊断与鉴别诊断。11 C2NMS可与多巴胺受体结合,用于诊断垂体瘤。11 C2 Benzodiazepine可显示P K型结合位点,用于脑肿瘤诊断。此外,近年来肿瘤受体显像研究尚有: Sigma ( 1)、Sigma (2)受体用于乳腺癌显像 ;选择性Sig21受体显像剂18 F21用于黑色素瘤显像 ; [ 11 C ] PD153035表皮生长因子受体用于神经母细胞瘤显像; ( S)2[ 11 C ] CGP12177β2肾上腺素受体肺肿瘤显像 ;多巴胺D2受体用于黑色素瘤显像。

    神经受体显像　神经受体显像就是利用受体2配体特异结合性能,通过PET探测仪器,进行活体断层显像对人脑特定解剖部位受体结合位点进行精确定位和获取受体功能代谢影像,借助生理数学模型,可以获得定量或半定量脑内受体与配体特异性结合浓度及其有关代谢参数,获得人脑受体的分布、数目(密度)和功能(亲和力)信息,从而对一些与受体有关的疾病作出诊断,并用于指导、观察精神和神经性疾病合理用药以及疗效评价和预后判断;同时为神经生物学研究提供一种新方法,具有重要的理论和实用价值。目前脑受体显像18 F2dopa , 11 NMSP , 11 C2raclopride , 11 C2d2t hreo2MP ,18 F2FECNT , 11 C2β2CIT , 18 F2FES, 18 F2NMB ,帕金森病 ( PD) ,亨廷顿病 ( HD)18 F2MEQNB , C2Nicotine , 11 C2QNB , 11 C/ 18 F2PLB早老性痴呆 ,PD ,汹酒11 C2Flumazenil癫痫 ( EP) ,胶质瘤76Br222Ketanserin , 11 C2β2CIT, 18 F2MPPE , 11 C25HT1A , 焦虑 ,狂躁 /抑郁精神病 PD18 F2altanserinEP ,抗痛作用 ,药物成瘾和依赖性研究及戒11 C2DPN , 11 C2CFN 毒作用18 F2FMR , 18 F2氟苯乙胍 , 11 C2肾上腺素 , 11 C2羟基麻黄素 11 C2CGP12177 , 18 F2fluorocarzolol心脏神经功能完整性评价18 F216α(β)2FES, 18 F2MDHT, 18 F2去甲孕酮 , 乳腺癌、前列腺癌主要包括多巴胺受体及其多巴胺转运蛋白,乙酰胆碱受体,苯二氮杂受体,52羟色胺受体和阿片受体。目前多巴胺受体显像主要应用于各种运动性疾病、精神分裂症、认知功能研究和药物作用及其疗效评价等。边艳珠等对4只健康猴子、4只亚临床期和2只临床期PD模型分别进行11 C2RacloprideD2R PET脑显像。结果发现亚临床期与健康猴比较,纹状体/小脑放射性比值差异无显著性(5. 00 ±0. 74 , 5. 04 ±0. 72 , t = 1. 016 , P > 0. 05)。临床期PD猴11 C2Raclopride PET脑显像双侧纹状体放射性分布不对称,2只临床期PD猴右侧比左侧纹状体/小脑放射性比值分别增高19. 69 %和22. 68 %。毁损侧(右侧)纹状体D2 R功能发生上调。因此,多巴胺D2受体显像是一种有望作为诊断和鉴别诊断锥体外系疾病的方法,且可用于监测疗效和评价预后。Seeman等研究发现,精神分裂症患者脑内3 H2RAC标记的D2、D3受体结合密度仅增加了10 % ,而D4受体的结合密度却升高了6倍,这一发现解释了NMS和RAC结合率之间的差异:11 C2NMS结合的多巴胺受体为D2、D3、D4型,而11 C2RAC结合的是D2、D3型,这同时说明了多巴胺D4受体在精神分裂症发病中起一定的作用。中枢神经系统多巴胺转运蛋白(DA T)是定位于多巴胺能神经末梢细胞膜上的单胺特异转运蛋白,它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜,是控制脑内多巴胺水平的关键因素。因此,转运蛋白的重摄取功能活动将直接影响突触间隙单胺类递质多巴胺浓度增高或降低,从而引起多巴胺能系统的功能活动的改变,这类转运蛋白的变化要比受体的变化更为敏感、直接。乙酰胆碱受体显像PET乙酰胆碱受体显像对探讨阿尔茨海默病(AD)的病因与病理变化有重要意义,同时用于AD早期诊断与鉴别诊断,评价脑功能损害程度,动态监测疾病进展,并对研究各种治疗方法的作用机制、疗效预测和预后判断具有重要的临床意义。所涉及的受体有N胆碱受体(nAChR)、M胆碱受体、苯氮杂受体、52H T2受体、H1受体、多巴胺D1、D2受体,其中nAChR和M胆碱受体为主要研究内容。nAChR与认知和记忆功能有关,nAChR作为神经调变质广泛分布于大脑皮层。AD早期,颞叶皮质nAChR受体明显缺失,该种表现常早于临床症状出现,因而可作为AD早期诊断的依据。对nAChR蛋白含量及mRNA分析表明, α3、α4亚型的改变主要发生于转译及转译后水平,α7亚型与基因表达改变有关[ 24 ]。药物及各种干预治疗的作用机制与疗效评价是PET受体显像的另一主要应用领域。可直观评价胆碱能增强剂脑内分布、胆碱能细胞活力、M、N胆碱受体变化与脑功能改善程度。并可客观评价早期干预措施的效果与作用机制。通过受体显像进行新药研发是很有前景的发展方向。对AD患者脑内H1受体的研究表明,额叶、颞叶H1受体显著减低,程度与疾病严重程度呈正相关。提示H1受体的改变参与认知功能损害的发生。用11 C标记二苯乙醇酸奎宁环酯(11 C2ONB)脑受体显像观察到纹状体乙酰胆碱与多巴胺神经功能相拮抗,有助于阐明AD发病机制。苯氮杂受体显像:苯氮杂受体是脑内最重要的抑制性神经递质受体。目前研究结果表明诸如HD、AD、狂躁症和原发性癫痫等神经精神疾病均与它的活性减低有关。11 C2 FMZ为最经典的PET苯氮杂受体显像剂,其主要检测γ氨基丁酸( GABAA )受体密度,常用在癫痫灶定位诊断。此外,PET 11 C2FMZ还可用作抗痫药物的机制研究。由于GA2 BA能系统在脑发育中尚有可塑性,针对它的各种抗痫药物应用,PET 11 C2FMZ无疑给我们提供了一种非常好的体内检测药效、进行药物评估的手段。例如,抗痫药氨己烯酸(V GB)主要是通过提高脑GABA水平干扰癫痫患儿的脑内GABAA受体结合,对服用包括V GB在内的几种抗痫药3个月后的患儿作PET 11 C2FMZ显像,发现只有服用V GB的患儿大脑皮质及小脑的GABAA受体减少。FMZ是中枢性苯氮杂受体( CBZR)的拮抗剂, PET显像研究局部GABA氯离子信号通道具有高度特异性。FMZ对CBZR具有高度特异性,对周围性苯氮杂受体( PBZR)和其他受体亲和力低。其对CBZR的亲和力不被局部GABA浓度或运用巴比妥类药物所影响。作为CBZR的拮抗剂,FMZ并不直接影响GABAA受体的氯离子信号通道电流,但是它抑制CBZR与激动剂的结合。52羟色胺受体显像:52H T2A受体在精神分裂症病理生理中起到一定的作用。非典型抗精神病药物的分子靶可能是52H T2A受体,这间接证明了52H T2A受体在精神分裂症中的作用。然而这种假设建立在间接的药理学证据和尸检的结果之上,为了进一步验证假设,需要选用合适的示踪剂对脑内的52H T2A受体进行PET显像。多种示踪剂已经用于52H T2A受体PET显像,如11 C2 ketanserin , N1211 C2 m et hyl222bromo2 L SD ,11 C2met hyl2ketanserin等[ 29 ]。然而,这些示踪剂不是最理想的52H T2A示踪剂,因为它们的靶/非靶比值低,而且与其他神经受体也有着相当的亲和力,如多巴胺D2受体和肾上腺受体。MDL 100907是52H T2A受体的拮抗剂,具有高度选择性,它的研制成功为52H T2A受体显像提供了美好的前景。近来,52H T及其免疫反应在癫痫发病中的作用越来越为人们所关注,分析手术切除的癫痫皮质,发现其52H T水平升高。PET 11 C2AM T可以反映52H T的脑内合成,直接在人体内进行研究,并可定位癫痫病灶。此外,研究表明导致癫痫发作的多发硬化结节中52H T合成增加,因此, PET 11 C2AM T还用于多发性硬化致痫结节的确定。阿片受体显像:阿片受体与行动、精神活动、内分泌功能等有密切关系。可分为μ1、μ2、δ、κ、ε和σ6种亚型。与上述几种受体相比阿片受体显像剂研究报道不多。如Piperidine在受体结合实验中显示了与σ21受体的选择性结合, 18 F标记其衍生物得到[ 18 F ]212( 32fluoropropyl )242( 42cyanop henoxym2 et hyl)2piperidine ,可能作为σ21受体的PET显像剂 ;合成的18 F标记的苯甲酰胺系列衍生物,在大鼠脑内分布显示纹状体和海马有明显放射性摄取。阿片类受体对脑功能的调节因受体不同而产生不同效应,而各型阿片受体功能与其脑内分布相关,在黑质,纹状体,多巴胺系统,阿片肽主要参与运动功能的调节,如δ和μ受体激动时运动活动加强,而κ受体激动时则运动活动减弱 。相关研究反映了阿片类物质在癫痫发作中的作用复杂 ,其确切机制还有待于进一步研究。 

    心脏受体显像　心脏受体显像是一种无创的、能在活体内、从受体分子水平上研究心脏神经生物学的新方法 ,并对于心脏功能、代谢活动有关的心脏疾患的病因学探讨、早期诊断和治疗决策具有重要的临床价值。因此 ,利用放射性核素标记的化合物 ,即放射性配体能特异地与相应的受体结合 ,实现心脏受体显像 ,从而在受体分子水平上对心脏疾病的发生发展规律进行探讨 ,为心脏神经受体结构和功能改变引起的心脏疾病诊断 ,提供富有临床价值的信息。临床上常用的肾上腺素能受体显像剂主要有 18 F氟代阿拉明 (α受体 ),β2肾上腺素能受体拮抗剂 18 Ffluorocarzolol是第 1个 PETβ受体显像剂 ,已用于临床。

    PET显像是一种无创的 ,能在活体内 ,从受体分子水平上研究细胞生物学的新方法 ,并对与机体功能活动有关的疾病的病因讨论 ,早期诊断和指导治疗具有重要的临床价值。尽管近年来用发射单光子的核素标记的放射性配体和 SPECT也已做了不少工作 ,但 PET的优势是在生理情况下 ,从分子水平来探测脑神经受体 ,为洞悉活体神经系统特异神经通路的生理活动提供了一种独特的方法。这不仅可以阐明各种神经和精神疾病发病机制 ,获得客观诊断结果 ,也可以评价许多作用于中枢神经系统的药物在体内引起的生理、病理变化及作用部位 ,同时可得到人脑思维活动的信息 ,为研究人体生命科学和人工智能提供重要数据 ;PET采用多环探头进行动态分次采集获得的信息具有可比性和重复性 ;同时 PET具有空间分辨率高 ,可清晰显示基底节神经核团诸如壳核、苍白球等皮层结构 ,其可进行容积探测 ,更是 SPECT无法比拟 ;PET药物标记配基更具有生理性 ,容易标记多种受体显像剂。为此 ,PET脑受体显像是当今热门研究课题。但单一的 PET显像在某些程度上已经不能满足临床上的要求 , PET/ CT的出现使功能显像和解剖结构得到了有机的融合 ,提高了诊断疾病的正确性。与此同时我们需要把代谢显像和特异性受体显像结合起来,提高对疾病诊断的特异性 。但目前受体显像首要解决的主要问题是得到具有高亲和力、高选择性、高特异性和高比活度的放射性配体。这就需要多学科的密切合作 ,如从事化学、放射化学、药学、生物学家、核医学科医生和生物医学工程人员的通力协作 ;对试验研究中具

    有应用前景的配体抓紧申报新药 ,并进行全国多中心临床实验。受体显像是一个复杂过程 ,涉及到多学科知识 ,从放射性配体的研制到真正为临床解决问题的过程中还存在一系列不确定的因素。因此 ,我们还需要继续努力 ,随着特异性受体显像剂和探测仪器的迅速发展 ,PET及 PET/ CT受体显像应用必将在我国取得很大进步。

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