脑外科专家 顾建文教授

大脑皮质发育障碍（malformations of cortical development，MCDs）是一类中枢神经系统结构发育异常性疾病，现已证实在小于3岁的儿童药物难治性癫痫病人中原发MCDs的病人高达80%，MCD是小儿难治性癫痫的重要病因之一，因此研究MCDs的病理发生机制将有助于临床认识MCDs发病，为临床治疗MCDs和预防小儿难治性癫痫提供新的线索。近期发现Nogo-A及其受体在MCDs病灶中的表达升高，并且伴随NPCs异常迁移的细胞数量增加，这提示Nogo-A可能参与了NPCs迁移的调控过程，诱发了MCD病灶的产生

轴突抑制分子Nogo-A蛋白具有调节SVZ-NPCs神经发生的功能，可能在MCD发生机制中扮演重要角色.Nogo-A是一种氨基酸的膜蛋白，广泛参与中枢神经系统的发育过程，并发挥重要的生物学功能，如最初研究发现Nogo-A蛋白作为轴突抑制分子可抑制轴突生长。Bandthow在临床手术标本研究中发现Nogo-A 在抗药性颞叶癫痫病人海马神经元上的表达普遍上调。Park等人运用基因敲除方法发现Nogo-A具有重塑突触连接的功能并调节海马神经元突触长时程增强效应（LTP）; 此外更为值得关注的是Nogo-A蛋白在胚胎发育阶段参与胚胎期脑室端NPCs“迁移活性”的调节，Mathis等的研究表明在胚胎期神经发育过程中Nogo-A与受体结合传导下游信号对NPCs的辐射迁移具有抑制作用。例如在前脑皮质的发育阶段，Nogo-A在有丝分裂的神经元上表达，而这些神经元前体细胞会沿着Nogo-A阳性的放射性胶质细胞进行迁移。这种迁移在缺乏Nogo-A的情况下会被加强。另一方面中间神经元的迁移是从正中隆起起始以切线的方式迁移到皮质区，而通过敲除Nogo-A发现这种切线迁移速率减缓。以上结果提示Nogo-A蛋白在神经发生早期对神经前体细胞的迁移具有调节作用。鉴于以上科学背景，我们以MCD动物模型为基础，观察Nogo-A是否同样参与了SVZ起源的NPCs的迁移调节，我们发现Nogo-A蛋白同样表达于SVZ-NPCs，并在NPCs 迁移的始末存在浓度梯度，符合迁移调控分子的特点，同时我们实验组利用Nogo-A-/-小鼠观察MCD模型SVZ-NPCs迁移状况，发现敲除鼠NPCs迁移到病灶区的数量增多（工作基础：图4），这个结果提示我们Nogo-A浓度的动态变化或者梯度分布是诱导SVZ-NPCs 异位迁移的关键因素之一，与MCDs中异构神经元的异位分布（大量分布于白质及灰质交界处）的病理特性密切相关。

另一方面，越来越多的研究证明，Nogo-A与癫痫的发生、发展过程密切相关，但其作用方式尚存很大争议，作用机制也有待进一步阐明。回顾文献，以往的研究主要集中在Nogo-A与颞叶癫痫的关系上。癫痫样放电或者癫痫持续发作可引起脑内Nogo-A含量的变化。基于颞叶癫痫动物模型的研究表明，痫性发作后Nogo-A在海马的齿状回、锥体细胞及其他易损区如杏仁核、内嗅皮层、梨状皮层表达明显增高，且长时间保持在高浓度水平，提示Nogo-A与癫痫之间有明显关系。而且，利用颞叶癫痫患者的脑组织标本进行检测，发现在正常对照组标本中，Nogo-A主要表达在白质的少突胶质细胞，很少表达在神经元上，然而在颞叶癫痫的致痫灶组织中Nogo-A表达却显著升高，且高表达与神经元上。

Nogo-A最主要功能区Nogo-66的受体(NgR)，最初由Fournier等人报道发现，NgR富含亮氨酸，共包含473个残基，信号肽分布于氨基端，后面连接的是连续8个富含亮氨酸的重复区，羧基端则含有丰富的半胱氨酸。NgR与糖基化磷酸肌醇(GPI)相连，因此属于GPI的锚定蛋白，值得注意的是，NgR分子序列中并不存在跨膜的信号，提示NgR需要与细胞膜上的其他亚单位协同作用才能传递信号，这也为Nogo-A/NgR发挥广泛的生物学功能奠定了基础。近年来的研究显示，Nogo-A通过与NgR 结合是Nogo-A在中枢神经系统生理及病理过程中发挥着重要作用的主要方式，这主要体现在以下几个方面：① 参与细胞内钙离子的调节。如图1-1所示，一方面Nogo-A与NgR受体结合直接调节细胞钙离子的释放，另一方面，Nogo-A蛋白也可激活磷脂酶C（PLC），PLC水解后生成肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG），由IP3诱导胞内钙库释放。② 参与发育前神经前体细胞的迁移调节，例如研究表明应用Nogo-A基因敲除小鼠与野生鼠比较，基因敲除鼠放射迁移的神经前体细胞的活动力增强，到达较上的皮层（CP/MZ）的NPCs数量增加；同样使用抗体阻断NgR，神经前体细胞的迁移活性增强；在体外试验中，体外培养的NPCs在加入一定量NgR激动剂后，NPCs放射迁移速率减慢，移动距离缩短。③ 调节轴突生长，分枝以及在突触可塑性中发挥重要作用。目前的研究表明，Nogo-A与NgR连接并不局限于传递抑制轴突生长信号，在神经系统发育过程中，Nogo-A在调节轴突发生，分枝以及肌束形成等方面发挥重要的作用，甚至在一定条件下参与神经元的可塑性。例如Mingorance等发现小鼠胚胎早期的Nogo-A并不抑制海马神经元轴突的生长，相反在早期CNS中的表达与神经元突触连接的形成密切相关，提示Nogo-A与NgR在神经系统环路连接的形成发育中发挥重要作用。Brosamle同样也发现Nogo-A蛋白在神经系统发育期间对神经元轴突生长和导向起重要的调节作用，缺乏Nogo及NgR基因的斑马鱼，其外周神经的生长变短，并且在生长过程中失去方向性，分布变得迷乱而且不能正确到达目的区域，进一步的研究证实Nogo-A采用排斥的方式规范神经纤维的成束分布。由此可见，Nogo-A/NgR通路在中枢神经系统神经元导向性生长过程中发挥了重要的生物学功能，从Nogo-A/NgR通路的角度进行研究可能为我们阐明中枢神经系统疾病（如：癫痫）的发生发展开拓新的视野。 

目前的观念认为，神经元丢失、继发性神经发生（异常的神经细胞增殖与分化）、突触结构重塑以及异常的突触传递时癫痫发生发展的主要病理学因素。鉴于此，我们推断Nogo-A/NgR通路可能是MCDs病理发生以及MCD引起的难治性癫痫发展过程中重要的调控因素，主要依据包括：(1) Nogo-A/NgR在MCD癫痫组织标本中表达上调，具有发挥其生物学功能的形态学基础。在我们的前期研究中发现，Nogo-A及受体NgR在FCD以及TSC皮质致痫灶中表达上调，且特异性高表达于异构神经元；(2) Nogo-A/NgR通路具有影响神经系统发育、调节神经发生的功能学基础。如上述文献回顾所示，在哺乳动物发育的早期阶段即可在中枢神经系统内检测到Nogo-A/NgR的表达，Nogo-A/NgR可通过多种途径影响神经系统的发育过程。此外，如前文所述，Nogo-A/NgR具有调节SVZ-NPCs的迁移的功能，研究表明Nogo-A/NgR可能通过激活下游RhoA信号参与调节细胞极性，细胞之间的连接以及细胞与基质之间的粘附，对迁移起到调控作用；(3) Nogo-A/NgR通路可通过促进突触结构的重塑影响神经网络的兴奋状态。大量文献提示，突触结构的重塑是癫痫同步放电的重要结构基础。Aloy研究表明Nogo-A通过调节突触连接上锚定分子的表达维持抑制性突触的稳定性，过表达的Nogo-A可以导致抑制性突触连接的崩溃，因此Nogo-A蛋白在MCD病灶中的上调表达可能使病灶区整个神经网络中的兴奋性与抑制性信号比例发生改变。(4) Nogo-A/NgR通路可调节神经递质的分泌，影响突触的传递。Nogo-A/NgR可引起细胞内钙离子浓度增高，继而激发钙依赖性分泌活动的发生，此过程目前以形成广泛共识。钙库的释放可以进一步促进神经元分泌兴奋性神经递质，从而引起整个神经网络的同步兴奋.

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