脑外科专家 顾建文教授

ACNU治疗脑胶质的原理及有关进展:

研究表明，脑肿瘤组织周围具有完整的血脑屏障，它可以阻挡许多化疗药物到达瘤组织，且恶性脑肿瘤细胞具有在新生血管生成之前就向正常脑组织浸润的特性，要求化疗药物必须具有高度的脂溶性，容易通过血脑屏障，容易渗透到瘤细胞局部。ACNU是亚硝基尿类化疗药，不但具有高度的脂溶性还具有高度的水溶性。半衰期短，无需酶解作用，是很理想的脑肿瘤化疗药物。它可阻止瘤细胞有丝分裂过程中的DNA合成，从而抑制瘤细胞的增殖。可提高人体免疫功能，维持外周血中淋巴细胞、T细胞以及血清中的Ig在正常水平。当然，瘤细胞对ACNU的敏感性随瘤细胞的种类不同而各异，但ACNU抑瘤效应具有剂量依赖性是肯定的，即使是很小的剂量提高亦是有效的。因此，如何获得ACNU在瘤体及瘤周组织的高浓度聚集是至关重要的。

临床应用形式及方案：

治疗脑肿瘤主要有两种用药方式：1  静脉内全身用药；2  选择性动脉注射。大量的动物及临床试验表明，选择性动脉注射ACNU从总体上要优于静脉内全身用药。动脉内注射ACNU具有以下四个优点：1）无对视神经的酒精相关性毒性；2）药物悬浮简单且不产生血管疼痛及毒性；3）很短的生物半衰期和快速的组织分布；4）与静脉给药比较明显提高了ACNU的瘤组织到达量而正常脑组织的ACNU的浓度却相对低些。用药时间及剂量：主张术后早期化疗（第1天和第3），剂量不能大于1.5mg/kg。否则，副作用骨髓抑制、白细胞脑病、脑局灶性坏死及消化道症状将出现。

虽然选择性动脉注射ACNU提高了瘤组织药量，但此剂量还不足以完全杀灭瘤细胞。为了进一步提高瘤组织局部的ACNU药量，取得更好的抑瘤效果，临床上应用了许多方法。颈内动脉ACNU注射联合静脉全身应用苯巴比妥，延长了瘤组织持续ACNU高浓度的时间，降低了体循环中ACNU的浓度，提高了化疗效果，减少了骨髓抑制副作用，特别是血小板减少症。钙调蛋白抑制因子如利血平、尼卡地平、可抑制ACNU从细胞内向外渗出，提高了作用于瘤细胞的ACNU的浓度，从而可提高ACNU抗性的大鼠C6胶质瘤对ACNU的敏感性。在用药前利用高渗药物如20%甘露醇或高渗糖来预先打开血脑屏障，随后动脉内注射ACNU取得了较好的疗效，如能同时提高脑温则疗效更佳。再者如联合自体骨髓移植并应用集落刺激因子，则可大大降低骨髓抑制并发症的发生，就可提高ACNU剂量亦取得好的疗效。

恶性瘤细胞突变率高，易产生耐药性，因此，单一药物化疗是不够的。联合应用ACNU和免疫调节因子PSK，提高了机体细胞及体液免疫力，延长了患者的生存期。ACNU 联合BCNU、IFN-beta以及联合放疗都取得良好的疗效^[2,10,11]。O6-methylguanine是DNA修复酶O6-methylguanine-DNA甲基转移酶的作用底物，它们的结合竞争性抑制了O6-methylguanine-DNA甲基转移酶对ACNU引起的瘤细胞DNA破坏的修复功能，因此增强了ACNU的抑瘤活性。

白介素1可预防骨髓抑制200 mg/m2 of ACNU。局部用药方式：通过手术过程中留置的导管注入ACNU 10 to 50 mg行局部化疗。鞘内及脑池内用药：治疗脑脊膜神经胶质瘤及恶性脑肿瘤的软脑膜播散灶(1 mg/kg)。