 日志正文
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近年来人类白细胞抗原(H LA )半相合Human Leukocyte AntigenH aplotype Haplotype）治疗恶性血液病有了很大的进展, 其与HLA 全相合相比具有供者来源方便的优点, 但H LA半相合存在着移植物抗宿主病重、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等诸多问题。从预处理方案、移植物抗宿主病的预防、选择性的去除T 细胞策略、骨髓间充质干细胞和自然杀伤细胞的输注等方面要进行精确的方案调整。 异基因造血干细胞移植( allogeneic hematopo ieticstem cells transp lantation, A llo-HSCT)是目前治疗恶性血液病的有效方法。A llo-HSCT 能否成功的关键在于人类白细胞抗原( human leukocy te antigen, HLA )配型, 其差异导致免疫排斥反应和移植物抗宿主病( graft versus host disease, GVHD)。HLA 配型完全相合是治疗恶性血液病最佳方法, 但HLA 配型完全相合在血缘相关同胞兄弟姐妹中只有1 /4 的希望, 在无血缘关系中寻找供者的概率约为1 /10 万。随着我国进入了独生子女的时代, 具有HLA 相合的同胞供者越来越少, 又由于受配型和经济条件等限制, 能够进行移植获得生存的患者很少, 所以开展HLA 半相合造血干细胞移植的研究将很大程度上拓展移植供者来源, 为更多的患者提供生存的机会, 具有重要的临床意义。 1 HLA半相合的概念与特点 人类主要组织相容性抗原又称为HLA, 编码HLA 的基因群称为HLA 复合体, 位于第6号染色体短臂上。每个人均有2条染色体, 一条来自于父亲,一条来自于母亲, 而且每个人也会把自己染色体中的一条遗传给子女, 所以每个人的HLA 基因和父母子女均是半相合。HLA 半相合造血干细胞移植是指将HLA 一条单体型相合的供者造血干细胞移植给受者。在通常检测的HLA 6 个位点中, HLA 半相合有3个位点不合, 由于HLA 连锁的不均衡, 有亲缘1~ 2个位点不合, 也属HLA 半相合 。供受者HLA 半相合位点越少, 宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应越强烈。与HLA 完全相合造血干细胞移植相比,HLA 半相合造血干细胞移植面临着造血重建慢、GVHD重、移植失败率高等 障碍。可以通过改良预处理、强化对GVHD 的预防、输注间充质干细胞( mesenchymal stem cells, MSCs) 及输注自然杀伤细胞等方面尽 量减轻这些障碍。 2 HLA半相合的预处理 2. 1 HLA 半相合清髓预处理 HLA 半相合的清髓预处理方案可最大限度地消除肿瘤细胞, 摧毁受者的造血功能和免疫功能, 促进植入, 减少复发。造血干细胞移植经典的预处理方案是环磷酰胺60mg / ( kg d)后再次全身性照射10 Gy。 研究发现, 经典的预处理方案对患者损伤较大,多用于身体较好、年龄较小、病程较短、主要脏器功能良好的患者。为了使儿童和年龄稍大、体质较弱的患者也可以接受造血干细胞移植, 于是有了对上述经典方案的改良方案非清髓性的预处理方案。 2. 2 HLA 半相合非清髓预处理 非清髓预处理在HLA 半相合移植中降低全身毒性和移植相关死亡方面有着一定的优点。吴秉毅等 采用非清髓性FBC(氟达拉宾、白消安、环磷酰胺)预处理方案(氟达拉宾30 mg /m2, 持续6 d; 白消安4mg /kg, 持续2 d; 环磷酰胺30~ 60mg /kg, 持续2 d)进行HLA 半相合移植, 7例患者平均在29 d 重建造血, 1例移植失败恢复自身造血。Spitzer 等 用非清髓预处理方案加CD2 单抗去除T 细胞对12例难治性恶性血液病患者进行HLA 半相合移植, 取得混合嵌合, GVHD 得到控制。非清髓预处理方案显著地降低了预处理强度,加强了移植前后的免疫处理, 对于稳定期、年龄偏大不能耐受大剂量放化疗预处理或身体一般状况较差的恶性血液病患者, 提供了一条安全、有效的治疗方法。 2. 2. 1 加用抗胸腺细胞球蛋白的非清髓预处理方案? 近年来国内外预处理方案加用抗胸腺细胞球蛋白( antithymocyte g lobu lin, ATG ), 依靠ATG强效抑制患者免疫功能, 在实现造血干细胞的植入中起着关键的作用。王丹红等 对1 例难治性急性白血病患者进行HLA 半相合非清髓A llo-HSCT, 预处理方案采用ATG、阿糖胞苷、氟达拉宾和环磷酰胺等, 移植过程顺利, 于移植后第100天转为完全供者型植入。Schattenberg 等 报道预处理方案中, 含有ATG 可以 增快造血功能重建, 移植排斥率减低, 减少GVHD的发生率。说明以ATG 为基础的非清髓预处理方案,减少预处理的放化疗强度, 可以促进造血干细胞植入, 减少GVHD发生率并降低严重程度, 可适用于移 植前一般状况较差及难治性恶性血液病, 但是可能会增加病毒、真菌感染的机会, 这可能与免疫抑制剂量的应用有关, 但仍需进一步观察。 2. 2. 2 以氟达拉宾为基础的非清髓预处理 氟达拉宾是一种嘌呤类似物, 可以抑制淋巴细胞的生长,有免疫抑制作用及能够引起持久的T 细胞减少。A versa等在小鼠实验中证明, 用氟达拉宾可以产生与环磷酰胺相似的免疫抑制。Tamak i等用氟达拉宾为基础的预处理方案, 对6例白血病患者进行了半相合造血干细胞移植, 没有发生移植排斥, 取得了较好的效果。 3 GVHD的预防 半相合造血干细胞移植是治愈血液系统恶性血液病的有效手段。急慢性GVHD仍然是造血干细胞移植成功的主要障碍, 其严重程度主要取决于HLA差异的程度, 在进行HLA 半相合移植时采取去除T细胞策略来预防GVHD, 使急性GVHD 的发病率显著降低, 但过度的去除T 细胞导致了移植排斥增加、T细胞功能恢复延迟, 引起致死性感染和疾病复发率升高时移植同样失败 。Broers等 报道, 大量去除了移植物中的T 细胞, 使移植后T 细胞重建明显延迟, 并发严重感染, 是移植早期死亡的主要原因之一。Aversa等报道, 43例HLA 不全相合去T细胞HSCT 治疗急性白血病患者, 有13例( 30% ) 复发。M ehta等单中心研究发现, 半相合移植的5年累积复发率达到31% , 复发中位数时间为移植后147 d, 复发后病死率高。研究表明, 去T 细胞移植后, GVHD 减轻, 但是伴随移植的失败和复发率的增高目前不支持去T细胞的移植方式。加用粒细胞集落刺激因子、CD25单抗可降低 GVHD的发生率。纪树荃等报道, HLA 半相合未去T 细胞骨髓移植治疗高危白血病患者15 例, 9例达到了无病存活, 提示了供者应用粒细胞集落刺激因子后采髓、多种免疫抑制剂应用, 有效地降低了重 症急性GVHD 的发生, 提高了无病生存率。目前认为, 患者在预防GVHD 的常规治疗方案基础上加用了CD25抗体和霉酚酸酯对诱导供受者免疫耐受, 有效预防GVHD, 成功跨越HLA屏障, 为血液病患者提 供了一种新的有效治疗途径。修饰移植物后行半相合移植, 若用甲氧聚乙二醇对移植物进行化学修饰, 阻断T细胞激活的途径, 可以减轻半相合骨髓移植后GVHD, 提高移植成功率。 4 骨髓MSC在HLA半相合移植中的应用 MSCs具有高度自我更新和多向分化的潜能, 在造血干细胞移植中发挥重要的作用。Ma itra等研究认为, 在A llo-HSCT时输入供者MSCs可提高植入率、降低移植失败、减少GVHD 的发生率, 并减轻其严重程度。Lei等建立大鼠同种异体骨髓移植模型, MSC 与骨髓共移植后30 d, MSC 分布于受者胸腺、脾脏和骨髓, 可在致死量照射的受体内存活。MSC可促进外周血白细胞、淋巴细胞和血小板的恢复, 说明MSC 对骨髓移植起着积极的作用, 它能促进同种异体骨髓移植后造血重建。研究发现, MSC 有利于干细胞的植入, 促进造血重建, 减轻GVHD 作用。对MSC在骨髓移植中作用机制的进一步探讨,将有助于实现MSC 在临床上的广泛应用。 5 自然杀伤细胞在HLA半相合移植中的应用 自然杀伤细胞是异源反应性免疫细胞, 它不仅具有直接的细胞杀伤作用, 而且可以分泌多种细胞因子参与免疫细胞的调节。最近研究表明, 异源性激活自然杀伤细胞能够防治GVHD 和移植物排斥以及发挥移植物抗白血病作用, 在HLA 半相合造血干细胞移植具有举足轻重的作用。Ruggeri等在85例接受单倍体移植的急性髓细胞性白血病患者中研究发现, 输注供者异源反应性自然杀伤细胞组的复发率明显低于输注供者无异源反应性自然杀伤细胞组, 同时获得较高的植入率, 同时不增加GVHD的发生率。Passw eg 等对5例恶性血液病患者采用纯化供者自然杀伤细胞, 5例患者在受者嵌合时输入,未见急慢GVHD, 其中1例在移植3个月供者有排斥倾向, 但经第2次自然杀伤细胞输注后, 在9个月转为完全供者型。研究表明, 异源性自然杀伤细胞输注具有降低GVHD 的发生率并抑制免疫, 有利于供者造血细胞的植入。 对那些无HLA 相合同胞供者, 而又急需进行移植治疗的患者来说, HLA 半相合移植无疑是一个可接受的选择。但是, GVHD 严重发生、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病 复发率高等诸多问题困扰着HLA 半相合移植, 相信通过对预处理方案的改良、选择性去除T 细胞策略、骨髓MSC 和自然杀伤细胞的输注等在HLA 半相合移植中的深入研究, 必将会最终解决这一系列问题。半相合A llo-HSCT是目前国际上治疗恶性血液病难度大的手术, 研究的方向将从整体上降低预处理的毒性, 从细胞水平控制GVHD, 从免疫调节方面缩短免疫重建时间, 发展新的移植技术来提高移植成功率。HLA 半相合移植的开展解决了供者来源少的难题, 为所有恶性血液病患者带来了生存的希望。 在这个方面解放军空军总医院的全军半相合骨髓移植中心做了大量相关工作。该院是一所大型综合性三级甲等医院，血液科是全军、全国唯一血液病半相合骨髓移植专病中心。自1989年起开展自体、异体骨髓移植及外周干细胞移植以来，在治疗白血病、淋巴瘤等方面积累了丰富的临床经验，配型相合的同胞和无血缘关系异基因造血干细胞移植，移植成功率在90%左右。1999年起，中心在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植，具有突破性进展，改良预处理方案和GVHD预防方案大大降低了植入失败及严重GVHD反应，为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径，临床效果显著，该技术居于国内领先地位，国际先进水平。至今，已连续完成近400多例单倍型相合造血干细胞移植工作，70%的患者可以长期存活，疗效接近HLA全相合移植结果，移植排异的发生率无显著增高，无病生存方面均显示了优越性，彻底解决了缺乏供髓者的难题，对开拓移植骨髓源起到重要作用，使父母子女、堂表、亲属之间捐献骨髓的梦想成为现实,对开拓骨髓来源起到了重要作用，相关文献在国内外首次刊用后，引起血液学术界广泛关注、血液学术界的一致肯定，迄今为止，已在多家医院广泛应用与开展，并获得良好的疗效，开创了造血干细胞移植的新时代，该技术在相关领域获得中华医学、军队医疗和北京市科技等成果奖。 我的相关日志：
最后修改于 2014-04-08 05:20
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